【主持人】:尊敬的各位来宾、老师们、同学们,大家下午好!
今天我们在这里隆重举行陈嘉庚科学奖报告会,首先我仅代表北京大学衷心感谢澳门赌场院士工作局和陈嘉庚科学奖基金会,将报告会放在这里举行。并向出席今天报告会的各位老师和同学表示热烈的欢迎!
陈嘉庚科学奖是对我国科教事业发展做出杰出贡献的华侨领袖,他的前身是1988年设立的陈嘉庚奖,至今为止组织了八次评奖工作,荣获国家最高科学奖的有刘东生等著名科学家,都先后获得过陈嘉庚奖。为了进一步选择陈嘉庚科学奖及其宗旨,陈嘉庚科学基金会于2009年启动了陈嘉庚科学奖报告会的工作。这项报告会就是陈嘉庚科学奖系列报告会的第三场。下面请允许我介绍出席今天报告会的各位领导和嘉宾。
首先是澳门赌场院士澳门赌场物理研究所研究员,也是我们今天报告会的主讲人范海福先生。
出席今天报告会的还有陈嘉庚科学奖基金会副秘书长,澳门赌场院士工作局刘峰松副局长。
北京大学化学与分子工程学院党委书记刘虎威。
北京大学化学与分子工程学院党委副书记马玉国。
这里我要特别介绍的是范海福先生,是我们北大的校友,他1956年毕业于北京大学化学系,主要从事经济结构方面的研究。由于在学术方面的杰出成就,先后荣获国家自然科学二等奖,国家科技进步二等奖,第三实验科学物理奖等重要奖项。2006年,范海福先生在经济结构分析中的问题,创新性的工作荣获该年度陈嘉庚数理科学奖。今天的听众除了北大的老师和同学外,还有来自澳门赌场研究生院和相关嘉宾,让我们对他们的到来表示热烈的欢迎和衷心的感谢,也感谢大家对陈嘉庚科学基金会的关注和支持。
下面让我们以热烈的掌声欢迎范海福先生做报告。他今天报告的题目是“漫漫路上——我的科研经历和感悟”,有请范海福先生。
【范海福】:各位同志们,首先欢迎参加陈嘉庚基金会和各位同学允许我在这些做演讲,感谢主持人给我的介绍。关于陈嘉庚的科学奖和我本人有关的一些情况,我要有几点说明:
第一,我非常荣幸能够获得陈嘉庚奖,不仅是因为这个奖本身,而且还因为陈嘉庚先生他的人品和对社会的贡献,是我们非常敬佩和崇拜的一个20世纪著名的社会慈善家。
第二,有关我们获得陈嘉庚科学奖的项目,是我们整个团队先后有几十人参加,经历了几十年的共同努力所得到的一些结果,而不是我一个人的贡献。
第三,有一个小插曲,当2006年我作为陈嘉庚科学奖的候选人,我需要按照当时的规定需要提供一篇最有代表性的,也最有代表性的论文。我就选了现在这篇论文,这篇论文有两个特点:一个特点这篇论文发表的地方,不是SCI杂志。还有一篇特点引用数,当时的引用率为零。我不是成心捣乱,我的确觉得这篇论文比较全面的阐述了我们几十年的工作。虽然是1984年发表的,但是它的后期工作还不断跟论文有紧密的联系。这篇论文拿它来说明我们的工作很有代表性,我舍不得不用它,因为用别的论文都是专注在某一个方面,某一个小问题,而这个论文就把所有全面的东西都概括在里面了。这个论文被引用的机会相对少一点,但是我觉得里面谈到的一些东西,是在本学科是有一定影响的。它的影响是可以说得清道的白的,所以我没有办法,就把这篇文章拿出去了。拿出去以后我特别需要感谢的就是科学院有关负责做这个材料审查的一些同志,还有当年陈嘉庚评审委员会,都对我这种有点另类的行为表示极大的宽容,没有给我拿下来。这是第三点说明,说一下这个插曲。对我们比较熟悉的人都有经验觉得我有点另类,说点好听点就是有点特色,不管另类也好,特色也好这也是一种表现,我觉得能够得到大家的宽容,我非常的感谢!
我们做的东西,这是我们几十年来一直从事的工作,就是晶体的衍射分析,干什么呢?在原子的层次上测定固态物质的微观结构。有什么用呢?历史上有很光辉的成就,学化学的,学物理的、学生物的都知道键长和键角这些东西,这些东西都是从晶体衍射来的。原子是根据晶体衍射发展过程中膨胀,给出了原子晶体的定义,如果没有晶体的衍射分析,历史上什么时候才会出现一个原子半径的科学定义?就说不清楚了,反正历史上就是这么来的。
在上个世纪上半叶,由于晶体衍射的发展,催生了硅酸盐结构化学,不是硅酸盐结构化学,但是直接促进了这么一个学科的形成,而且成为这个学科一直到现在为止,重要的实验基础。那么在相图研究里面,也是一个不可缺少的研究基础,不管是化学方面的研究,物理方面的研究,都会接触到相图研究这方面的东西。
比较靠近一些,不管是固体材料科学,还是化学研究方面,有许多研究都会碰到要解决固体材料的结构和性能之间的关系,这么一个问题。在解决这样一个,探索这些规律的过程里面,一个非常重要的不可缺少的手段就是晶体衍射分子。
再近一些,药物设计、结构生物学也可以说是由于晶体的衍射分析,实际上是一个科学研究的工具,它不属于其中我说过的任何一个学科里头的某一个部分,他自己是独立发展的。就像大家都用计算机,用计算机去搞化学,用计算机搞物理、搞生物学,甚至拿计算机炒股,但是计算机是独立发展的,不会依附在跨学科,也不会依附在物理上,甚至不会依附在数学上,它是独立发展的一个道路。晶体的衍射分析也是这样,为很多学科提供实验基础,提供数据,甚至促进某些学科的形成和发展。但是它不属于任何一个学科,它自己有它自己独立的发展道路。
药物设计是上个世纪后半叶产生的,跟人类的身体健康有着密切关系的这么一个分子学科,这个分子学科所以能够出现,其中一个基础就是晶体的衍射分析。结构生物学奠基有两大成就,可以说它身上的学科都是这两个学科里面非常重要的实验基础。
那么我们具体做了一些什么事情呢?这是我们的网页,我们这个研究团队的网页,不是我个人的网页。网址就是底下这个,欢迎大家去浏览。上面有很多线条,红线就是我们已经走过的路,灰线是我们现在还在走的路。每一个方块是什么意思?如果你们进到我们的网页去,会对你做出相应的解释。灰色的框正在从事的工作,你进去会带着你去浏览我们网页,我们研究的历史现状和将来的想法,在这个网页上面都有。
总的来说,我们这个网页里面的学科内容,学科属性是属于衍射晶体学,还有属于电子显微学,这两个学科是有关系的。显微镜中间可以看到很多衍射过程,所以衍射分析,既是衍射晶体学一个主要的内容,同样也是电子显微学里面一个不可缺少的一个部分。
我们做的研究它的应用领域还是这三个学科里面,凝聚态物理、材料科学和生命科学的问题。
我们的工作再具体一点,主要就集中在相位问题。实际上是从60年代初中期开始,一直到现在我们的研究工作没有离开过所谓的相位问题,是衍射分析中的一个关键问题。这个问题怎么来的呢?我们做晶体结构分析,就是要搞所谓电子分布函数,电子密度,X、y、z就是分子里面的坐标,把这个函数搞清楚,就知道你的里面什么地方有电子?什么地方没有电子?什么地方多?什么地方少?实际上这个结构的图像已经出来了。用什么表示呢?需要有一个所谓叫做结构因子的东西,如果你掌握了这个结构因子,就可以把结构定出来,很简单。
这个东西可以分成一个相角两个部分,模可以从实验里面测出来,相角测试不出来,到现在为止可以预见将来有实用价值的东西,特殊情况下可以做到,但是要让它普遍适用,能够真正地拿它来解决问题,现在还不可以。所以这有一个都知道相角的问题,就是所谓的相角问题。你需要做的事情,你是把所谓丢掉的,你在实验上丢了的相角你找回来,找回来以后,就可以把这个结构做出来,找不回来就做不出来。
这个相位问题有多重要呢?我跟大家演示一下非学术性的一个东西。就是这个框是我们编的一个程序。上面这个人是北京大学三年级的学生。这个人经过风吹雨打以后,结果就修炼成下面的模样。现在我想把这个人变回去,在照片上变回去肯定有办法的。在变回去的过程,可以说明相角的重要。
这个程序是来处置电子显微照片的,不是用来处置人像用的,所以里面的设计,就把这个委屈一下变成了这个。具体怎么变的就不说了,那么这个委屈一下简化一下变成了这个。现在的问题就把这个变回这个,也是有办法的。对于这张照片做一个变化就点一下,那里面有一个按钮,点一下马上就会出这张图,这张图是他就变成一个抽样,里面有相角,如果你照着这张图再点一下,又变出去就是原来那个。
底下也是这个过程,他的变化两次是一样的。现在问题是我要把这个东西变成他,怎么办呢?有一个办法,就是把上面这张图的相角拿下来,放到下面这张图上面去。也就是说下面这张图改造成模是他的,相角是他的。然后你拿这么一张图做一个变化就不是他了,就是这个人了。你看一下就比较像了,为什么这么画呢?是因为模是他的,如果你把模用的也是他的,那就跟这个是完全一样了。说明了什么?说明了相角比模更重要,你只把相角改了,这个图案的基本模样变成上面了,只要相角是一样的这两个更像。那么模呢,这个模跟那个模是一样的,但是这两个人不像。下面同样也是,你把这个变成那个,也就是换一个相角就可以,就可以做变化出来了。这是晶体衍射分析上面,变戏法不是我发明的,50年代就发现这个问题了,说明这个相角是非常重要的一个问题。
要解决相角问题有许许多多办法,其中有一种办法叫做直接法。我觉得到现在为止要解决相角问题还是在晶体学上,我们觉得还是直接法。我们就干了多半辈子的直接法。直接法是什么意思呢?晶体学中的直接法,就是从一组衍射振幅直接推演相应的相位。我可以直接推出相应的相角来,这个看起来是没有多少,但是可以说得清道得白,可以拿东西表述出来,适合这个,这个事情我不在这里说了,反正大家承认它是很科学的。如果到我们网上看看,什么事情都明白了。
直接法经历了一段历史。大致分为这两个阶段,头一个阶段又分了很多小阶段。第一个阶段,我1952年才进北大,根本不懂什么是直接法。这是第一个阶段。第二个阶段是Karle跟Hauptman花了十年的时间,建立了直接法代理数据的基础,整套理论,建立了一个比较完整的理论系统。到了50年代末,真正搞结构分析的人,就只有他自己了。这也可以看出一个科学研究,有时候会在一种比较特殊的情况底下进行的。Karle 都是为了想提高晶体结构分析的逻辑性,提高它的效应,扩大它的功能而努力的。他为搞结构的人做事情。但是搞结构的人什么都不理他,有时候说点风凉话,说你这个分子只能做四个原子结构,还有人说你这个东西,只有中心的才能做,非中心对称的不能做。在历史上有不少大人物说过诸如此类的话。但是他开创了这个东西,他不管旁边的人说什么,他自己干自己的,就是自己研究的一个特点之一。
到了1963、1964年这两年,注意这里面有一个I·L·Karle,这是他的夫人,做了一个突破。她用前面形成的一套直接法,用他的理论,然后实际解决了当时用别的方法解释出来的结构。一个是中心对称;另外一个是非中心对称,两个结构的独立原子数都在20多个。当时用别的方法很难解释到这种复杂程度,他解释出来了,这是一个标志性的突破。但是还是没有人理他,也没有人用它。
到70年代,也是整个70年代,主要由M. M. Woolfson这个人,这个人把上面一些成果,实际上这个人也参与到理论基础的建立,但是他的贡献不如Karle和Hauptman,这个人花了十年时间搞了一个自动化的程序,那个程序就跟傻瓜相机一样,你可以不懂直接法,甚至可以不懂晶体学,他只问你必要的一些情况,到时候程序会自动弄出来。有了这么一个程序以后,直接法的应用就推广了。所以直接法的推广主要是这个人团队的贡献。他的成效有多大呢?把定义的单一结构的周期从几个礼拜,甚至到几个月缩短到几个小时。然后把能处理的晶体的复杂程度从二三十个独立原子,扩大到一百多个原子,都是成倍或者成数量级的翻番。这种方法一下就在结构分析小分子晶体结构分析里面,上面占到了绝对的统计地位。
这就马上就促成了结构化学理论很大的改变。因为结构化学的理论也得建立在实验基础上头,需要有大量的快速的大量的晶体结构,然后从这些实验结构里面总结一些规律,搞一些理论的研究。这个时候做了一些设计,有了这么一个高效率、快速的结构分析方法,你就可以在很短时间里面实现,你设计出来是跟你设计的一模一样,就验证了你的结构分析。做了一些研究,找了一些规律,所以很快在80年代出现了药物设计,影响非常大。
然后由于这个方法的成功应用,以及在应用上头非常惊人的成就,到了1985年,有两个人拿了诺贝尔奖。这个是Hauptman,这个是Karle,这个就是70年代有很多推广工作。
我随便说一下有很多诺贝尔奖,不是一个简单的诺贝尔奖,里面背后有很多故事,而且故事里面又包含了很多情节,那些情节值得人回味也值得去深思。大家很熟悉DNA的诺贝尔奖,以至到50周年纪念,就是2003年,英国和美国两个国家的主要杂志跟主要的结构生物学的研究单位,都纷纷发表了文章,拍电影,出专辑来纪念这个东西。在纪念的过程里面,我发现有一个美国专栏作家写了一句话,那句话翻译成中文就是---漂亮的科学成就。就说学问的人,那个成果是出的不地道,我个人的感觉非常同意,是出的很不地道,那个里面有很多相当多不地道的原因,拿诺贝尔奖人有相当不地道的原因。但是科学家不要对他要求太高,他也是人,人有的毛病他都有。
他既然做出了重要贡献,他不对的地方可以引以为鉴,也可以对他进行批评也可以,但是不要磨灭他的贡献。这个直接法的诺贝尔奖,没有这么多故事,但是也不是没有故事的。他是一个很特别的诺贝尔奖,一般发诺贝尔奖的人,就由评选委员会作为授选代表,说一段话,那个话99%都是给得奖者充分的表扬。也不议论其他的人,这种形态特别是得诺贝尔奖,有一段话,这段话是颁奖主席致词的时候,演说里面的这么一段,这一段一开头就是不要以为只有这两个人对这项工作是起着主导作用的,还有谁谁谁有贡献,一共夸了五位。还有这些人的贡献都是不可忽视的,一个一个点,点到最后就是他,就是把结构分析整个过程变成一个高度自动化的程序这个人。
这些事据说,我没有考证到,都是小道消息,因为诺贝尔奖都是保密的,开始的时候有四个人提名人,就是把最早第三个去掉,剩下来的四个我也同意那四个人贡献是最大四个人,这三个人再加上他的夫人。这是一个英国人,那三个是美国人。诺贝尔奖不可能给四个人,就刷一个人,觉得这两个人是肯定的,剩下那两个觉得刷谁都不合适,最后把他刷了。本身诺贝尔奖不能包括这么多人,这是一个故事。
顺便说一下这三个人都是犹太人,一个英国犹太人,两个美国犹太人,从姓名来看,起码这两个人祖先像德国人。这三个都是犹太人。这两个人后来不说话,我跟这三个人都认得,跟他很不熟悉。互相都知道对方在做什么事,但是没有很多交流。这两个人比较熟悉,尤其是这个人,我特别的熟悉。他后来是因为诺贝尔奖拿了奖以后,不说话的不只这一个,因为有了成绩以后怎么看?谁觉得更重要?诸如此类的事,为这些事就不说话了。
但是跟我的接触,我觉得这个人是挺不错的,因为有一段时间他拿完诺贝尔奖以后,我们跟他有一个竞争的关系。在竞争的过程里面,我觉得他风格还是比较好的。尽管你是他的竞争对手,但是他会比较客观评价你的工作,而且在公开场合比较客观地评价你的工作。
另外这个人拿了诺贝尔奖以后就到处去做报告了,我听过他一次报告,在意大利给中学生做的报告,然后他上来第一句话,说在美国有很多中学请我去做报告,我给他们说第一句话就是不要去拿这个诺贝尔奖,有很多人想过,但是没有成功过。我想咱们也可以想想这个问题,就是你做科研,你的目的是什么?是拿诺贝尔奖吗?你这么想的话基本上可以保证你拿不了,他是这个意思,我很同意他这个意思。
再说说这个人,这个人没有得到诺贝尔奖,但是心态不够平和的话,肯定非常懊恼。当时我给他发了一个E—mail,我说没有你多年努力的话,大家实际上不会有谁拿到这样的诺贝尔奖,他没有理我,见面也不提,从来没有发过任何一声牢骚,表现得非常泰然。后来组织了庆功会,给这两个人搞了一个庆功晚会,他是主席,心态非常得体和平和。
对我们来说,我们实际上从60年代就开始搞直接法。搞到1985年拿到诺贝尔奖,有一些人,有对我特别关心的,也有不一定是很关心,但是会关心我怎么做。有的是很关心地问问我,你下面怎么办?有的是你还说他们?所以对我们来说,这是一个转折。就是诺贝尔奖之后你还能干什么?这个也是在科研的道路上,不一定常碰到,但是很可能碰到的事情。别人取得很大的成就和很大的突破,在这种情况下你是干?还是不干你得考虑。你不干当然好办,有时候你不干也是对的,但是你要是想干的话你怎么干?那就是一个大问题了,你就得想。
这个就是我刚才说的那次会议,就是给Karle跟Hauptman那两个人做的庆功会,主席们就是刚才落选的那个人,他要求我去做一个报告。那个报告一共拿诺贝尔奖的有五个,拿诺贝尔奖的人可以讲话20分钟,我们捧场的那三个人每人给15分钟,我们就在那个报告上面公开地回答了这个问题。就是诺贝尔奖以后直接法做不做?做的话怎么做?我们的标题就是“要走出传统的领域”。为什么这么提呢?因为直接法的理论基础,拿诺贝尔奖的人基本上已经把它打下来了,但是你可以在上面做一些改进,那些改进看来从当时的情况看,看不出来那些改进会有什么关键的原因?我看不出来,别人好像也没有看出来。
另外一个直接法是很成功,但是它的应用有时候比较狭窄。
根据这么一个情况,应用领域很窄,说明它的出路就是怎么走出原来的传统体系?你到一些新的,你开辟一些新的领域,在那里你可以打出一片新天地来,所以我们着眼点就是走出传统的领域。
过了九年之后,还比较幸运,国外的同行也附和了这么一个说法。1996年开展的国际晶体学上,有一个专门讨论直接法的现状这么一个研讨会。研讨会的主席是一个加拿大的人,他在总结这个研讨会的时候,就是直接法,现在它的应用正在向传统以外的领域转移。转移到什么地方?从小分子转移到大分子。从单晶转移到多晶,从周期结构转移到非结构,这几个方向和我们九年前提的方向是完全一致的,说明我们还得到了人家的附和。
经过九年以后我们怎么样?我们在这四个方向里面其中三个,我们做了一些有一定影响的工作。其中用直接法做电子显微学的图像处理,包括用非公度调制结构测定,包括蛋白质晶体结构分析。
下面我介绍一下电子显微学的图像处理,电子显微学主要的实验工具是分子显微镜,一个物体这里面的物体是覆盖在这个里面的。化学的分子可能很熟悉这个东西,可能别的系的同学看到这个东西有点忘了,这是一个晶胞,晶胞里面有两个不同的分子,如果用电子显微镜做实验,你可以有一张显微图,上面是显微图,可以看一张图,这是电子显微镜的一大特点,别的工具很难有这么一个影响,做不到,它可以做到。但是它有它的缺陷一看张力图,你从这张图认出这个结构来是比较困难的。
有两个问题要解决:第一,这个图是有相差的,也就是说有不一样,跟原来的模样有区别,你先把相差消除掉,这是图像说明的一个部分。第二,你处理完了相差可以得到这么一张图,这张图跟这张图比较接近,但还不是这么一回事。为什么呢?有两个类。这两张照片都是当时世界上水平最高的一个电子显微学实验的专家做出来的。在80年代的时候,没有人拍出比他好的照片,对这个东西。我们问他把这个照片要了,衍射图也要了,要了以后我们就去做处理。这个处理分成两步,叫做两步法图像处理。
第一步先把相差给处理了。第二步从这个图里面得到一部分的相位,只能得一部分,就是靠近原始的部分,外面一个都得不到。但是我们可以用直接法做显微推移,就是把这个和那个合起来,经过第二步我们就可以把原来这样的图变成这张,这张现在一看就很像了。这张图有一个过程,就更清楚了。你拿着这张图,你很容易就可以把这个结构解释出来了。这张图是当时最高水平的实验像,不可以直接做出来,经过两步处理以后,就可以很轻而易举得出一个结构,这就是我们讲的所谓两步法的电子显微像图。
这个程序也是引用率极低,可是不知道什么原因,我们从2006年挂在网上一直到现在,每个礼拜有三四个人来拿。累计起来有接近2000人拿过,这2000人分布在哪里?分布在世界上66个国家和地区。拿下去总归有用的吧,北大也有不少人拿。我希望你们继续拿,另外更需要你们不会用的时候找我,我会跟你仔细讲清楚。除了做电子显微镜的图象处理,大家可以看到还可以变戏法。你如果弄得不清楚,弄一个复印件,你拿这个程序我可以给你处理一下,黑字白纸比你原来的原件还清楚一些,不信你们可以试试。不像这上面那么丰富,但是在这点上处理复印件模糊的情况,还是很厉害的,有兴趣你们可以拿来找我试试。
第二个就是非公度调制结构处理。先跟大家介绍一下调制结构是什么意思。这是一个晶体的假想模型,晶胞里面有一个原子,这是归结的晶体,每一个晶胞都是一样的大小,每一个晶胞的内容都是一样,这是归结的晶体。现在假想一个调剂波,把这个调剂波加到周期性晶体以后,这个原子的高度就受到调制。如果那个调制波的波长是T,如果这个t除T,除完以后是零。如果复合地话,底下的跟它一样,那个就是调制,那么就出来是一个超结构。真周期的是T,假周期是t。每个晶胞不一样,有的晶胞原子大,有的晶胞原子小,但是可以把晶胞扩大一倍就解决这个问题了。扩大以后一个晶胞里面放两个原子,然后下面这些晶胞都是跟他们一样的。
如果遇到这个情况,这个调制波的T跟晶体原来的t是不一样的,出来一看这个报告就不一样了,你就找不到真正的周期。这种情况叫做非公度调整。它的衍射图,我画的原来的理想晶体,或者说非公度调制结构平均结构的那个周期。你会发现一些小点,这些微型点自己有周期,但是它的周期跟大的周期是不一样的。在他们的晶体衍射出,大家知道衍射出正常的周期性晶体衍射,每个衍射点的指标是三个,碰到这种情况就需要加一维,变成了四维晶体,要解决这种结构。在我们之前是尝试法,就是先猜他们的调制波什么样的?猜完以后再去上,这个时间强度对比一下,不对再调整,这就是尝试法。
尝试法就是试一下错了再来,就会更清楚,如果错了再来。这是没有办法的办法。我们觉得应该有更新的,更直接的办法,所以我们用直接法来解决这个问题。解决的结果这是一个例子,我们编了一个程序。用这个程序是高温差导体B—2212,就是调制波第四根轴变化的情况,这时候有四根轴,第四根是管调制波的,可以直接看到,金属原子一个波浪,两个原子也可以出得来。这是做的X光的分析,整个是用直接法从头计算的。这个程序在当时一直到后来,是世界上唯一一个能够直接推导出非公度调制结构这么一个程序。
这两个程序这是电子显微镜图象处理的程序,这是非公度调制结构的自动解释程序。这两个程序我们现在倒在一块儿,可以利用电子显微镜的一些实验信息,来解决非公度调制结构,这是一个例子。这也是日本的,刚才搞的时候,世界上拍得最好一个B—2212电子显微图,下面是他的衍射图,这个是他的衍射图。我们把这两个图搞在一块儿,就可以搞出比这张图好得多的结果。这张图经过处理,我们可以把这部分衍射点再搞清楚。搞完了以后,这部分衍射点可以往外推,推到全部连外面所有的相角都搞清楚,然后整个变化在这里。可以看到这张图是没法分清楚,连金属原子一层一层你都看不清楚,在这里一点都不含糊,这层是B,这层是C,中间是什么?甚至连一个个氧原子都可以看清楚。你用当时世界上最好的技术,也是最好的电子显微镜,拍出来的图如果经过一定的处理,可以得到比他好得多的一个结果。同样的实验结果,如果用别的方法处理是这个结果,用另外一个方法处理,如果那个方法是好的,处理出来的结果就会好得多。就是做完实验以后,不要就到这儿为止了,你应该把实验里面蕴藏的各种信息都得设法把它提出来。你提炼出来就是这么一种水平。
这个工作我们也是非常寒酸的,但是我们可以举出另外一个例子。是受到国际上重视的,重视的形式不是引用一次、两次、一千次,不是表现在这里,表现在另外的应用。比如说德国晶体学杂志是世界上创刊时间最长的一个杂志,在2002年的时候,他庆祝他创刊125周年,为此他出了三本专辑:
一本是请世界上125位晶体学家来评论晶体学。第二本是蛋白质晶体学方法。第三本是电子晶体学。我们当时做了VEC的程序,就选到这个专辑里面。
另外到2005年,国际晶体学会,IUCr,下面有一个委员会叫做晶体学计算委员会专辑,那个专辑就是垂直于常规的晶体学的现实,什么叫做常规晶体学的现实?就是垂直三维空间,就是在多维空间里面的晶体学。在这个里面,在里面把DIMS和VEC写了两篇文章,我们占十分之一左右。
还有一本专辑很有意思,2009年还是国际晶体学会,晶体学专辑委员会出了三个专辑,我笑着说叫做临终关怀,是什么意思呢?英国向皇家科学委员会申请一笔资金,说晶体学有些成绩,编那些程序的人在死之前,能不能写清楚,别让人不知道这个程序是怎么回事?然后让我转达。要求把那个写清楚,因为隔了很多年,已经十几年前的事,隔了很多年有些东西我不记得,所以找了我的老搭档他们一起,我们两三个礼拜写了一段,写的也许清楚,也许不清楚,就登到老年关怀的专刊里面了。
下面讲一下蛋白质晶体结构分析方面的工作。蛋白质晶体结构分析有几个主要的环节,主要分为五个,五个缺了谁都不少。
一是试样制备,二是数据采集,三是相位推演,这是我们专门做的这方面研究的。四是模型构建,五是结构精修。
这样看来收完数据以后,我们可以得到相位推演,我们工作把相位推演出来,然后有了电子图,有了这个图以后,模型构建的内容不是我们搞的,是外国人弄的,可以在这个图上面搭建一个模型,然后这个模型精修完以后就可以了。如果我们相位推出来是什么样呢?推出来的就是跟上面差不了多少,但是拿自动建模就会发现,建不出来了。所以这个相位推演要做砸了,肯定后面的也都砸了,这是真事。这是相位推演一,是我们程序2004版本,第二是我们2000版本,差了四年。2000年我们的水平是这么一个情况,到了2004我们转到这里了,这个结构顺便提一下是日本人做不出来的,是我们帮忙做出来的。
那么直接法,我们做的是什么方法呢?在蛋白质结构分析里面,是把直接法和传统的蛋白质晶体学方法结合,这样一个研究方向实际上搞了几十年。最早我们能查到的文件是我们的,我们最早提出来的。然后前面红线之前是我们文化大革命结束之前的事。后面跟着有三篇文章,有两篇是Karle的,还有一篇比我们更远一些,但是他们文化大革命没有继续下去,我们过了文化大革命之后还继续下来。红线后面基本上就是我们开始改革开放以后。刚才1985年拿诺贝尔奖的人,他在拿诺贝尔奖前三年,他开始注意到这个问题。而且在他拿诺贝尔奖的颁奖演说里头,他拿了奖以后,当时他就要做一个报告,那个报告就是直接法和反常分裂,或者反常散失,或者反常演示都跟这个有关。做什么事情呢?如果拿他这篇文章和我们那篇文章来比,当然他比我们那个要进一大步。
我们刚从文化大革命缓过劲来,在1985年我们发表那篇文章,这篇文章以1965年作为基础,但是进了一大步,而且具备跟他竞争的实力,以后就干起来了。然后中间整个竞争的过程,这个竞争基本上画上句号应该是在1997—1998年之间。为什么呢?光从理论上看,关键是你能不能带来直接关系?这样在1998年做到了,而其他的竞争对手没有,到现在也没有做到。
我们在1998年,在一个国际学术会议上,报告了我们1985年的方法,做出的一个胃镜蛋白质结构。就是有关这方面的研究听起来,也不是没有做事,今年他93岁还在干,而且拿基金,这个我比不了他,我拿不了基金。他做的另外一件事,就是小分子直接法方面做了很大的发展。现在发展到这个水平,比他拿诺贝尔奖时候提高了一个数量级以上,所以他不是没有干事,只是这件事没有干成,但是另外他还是干了事的。
我们得到这个结果以后非常高兴,然后在一次讲习班里面,同时等于把我们从一个竞争的领域转入另外一个竞争领域。本来这个竞争领域是晶体结构分析方法的领域,应该说是比较友好的竞争。但是转到在方法领域,因为都是方法,就专注方法没有应用、没有推广,不存在大家抢市场的领域。而一旦转入到结构生物学里面这是一种工具,就牵涉到占领市场的问题。这里面就有点虽然都是善良行为,但是带出来某种善恶的特色,所以这个竞争形势比较严峻。
在这个会议上,我们做这个报告,用我们的方法做这个情况。几位美国人上来就说,直接法消除单波长异常散射数据的相位模糊,可能没有什么用处。有了同步辐射光源,我们可以用蛋白质的重原子衍生物采集多波长的异常散射数据。后来的发展可以看得出来,现在去做实验的人,只要有办法用单波长解决蛋白质,因为这个又费时间又浪费金钱,事先准备工作多得多,所以这也是一种科学。
当时我就想起八年前美国科学院给我们的评价,八年前当时有一个科学院院长,要求美国科学代表团到中国来考察,考察回国以后就写了生物技术在中国应用。另外正式由美国出版社出版,是1989年出版,书里面提到这么一句话,因为卢嘉锡院长邀请他来做考察,他就说了,文献调研显示,因为他没有看,他到中国来没有到我们那里看,但是他看了我们的文件,文件调研显示,中国的某些研究已经达到国际水平。然后举例,举例第一个例子就是我们的例子,说了一段我们当时很想说但从来不敢说的话。
我们成功解决一个蛋白质之前,我们知道他有这个潜力,但是在公开场合不好说。他说了这种方面终将能够直接测定一系列肽和蛋白质的结构。这对蛋白质工程将有广泛和重要的潜在意义。后来我们也想通了,有一个人开会的时候说我,我是看见评价,尤其是二期工作者面临竞争的环境比我们严峻的多,因为我们老一辈有不少人说,我就劝他,我说对别人的评价,不要太认真了。比如孙悟空吧,在地上是神仙,到天上是弼马温。所以人与人不同人的评价对你截然不同,大家不要太在意。所以我也不太在意当时他们对我们的评价。
所以后来我们第一步,就是把我们的方法变成一个程序,能够做自动分析。这个程序在2007年出了第四版,马上我们会出第五版,我们每版都有特殊的改进。第一版出来以后,就在世界上应用比较广泛的一个蛋白质程序,然后还真的有用,这是几个美国人发表的一篇文章,我仔细看了一下他们的文章。最后我得出结论,这个结论如果不用我们的程序根本解释不出来。上面提到了用了各种各样的程序,最后是用了我们的程序,解决了部分的相位模糊的问题。如果没有这个结构,我敢肯定说出不来,我们给他们做了贡献。
另外一个是日本人帮我们做的实验。是日本人有几个人做的实验,产生的数据,里面提了一大堆程序只有一个是我们的,因为我们只有一个蛋白质程序。但是这个图是用我们程序算的,如果其他程序能够算得出来这个图,我想应该就不是这个图了。这是第一版的应用。
到了现在,到了蛋白质晶体结构分析中用直接法有三个工作:一是在蛋白质里面找到重原子,就是找蛋白质的重原子;二是用在高分辨率的衍射数据,从头测定蛋白质晶体结构。 第一跟第二是相通的,能够做这个事情程序有三个,这是美国人编的,这是德国人编的,这是英国人编的,没有我们。这个数据只占蛋白质数据里面的5%左右。也就是说绝大部分的数据达不到这个要求。
第三,就是把直接法和传统的蛋白质结构分析方法结合起来,结合起来可以提高它的效率,解决一些它本来固有的但是它自己解决不了的问题。它的适用范围可以说包含所有蛋白质库里面的一些蛋白质数据,都有可能清楚。做这方面工作,只有一个程序,那就是我们的程序。
下面这个就看我们几个程序版本发展的情况,一个就是OASIS—2000,能够做的是同样三个蛋白,三个不同的蛋白,OASIS—2000是做不全的,只能这样。到2004年的版本就可以做全了,这个可以做全了,第二个版本不行,第三个版本就行,有这么一个改进。第三个版本增加了一个功能,就是不用衍射了,就是把MR的分子切换体,弄出来误差比较大,很难再扩展。我们的程序可以从这么一小部分,这是最后的结果。我们的程序可以从经过一轮一轮把这个做出来,就是第一轮、第二轮、第三轮到第十轮,跟它基本上是一样的。就是这个功能到现在为止,只有我们这个程序具备这种功能,这是第三个版本。
国外有一条线,把我们的程序拉进去了。他原来是黄框黑线。把我们的程序搞进去以后,这个红线出来结果要是不理想,就可以推到我们上面去然后再做回来。但是我们这个程序在那里是寄人篱下,出来不满意又找我,所以我们使用效果在那个线里面是很低的,只能找一些特殊的例子。下一步我们自己搞了这样的流水线,就把我们摆在这里了。
为什么要搞这个东西呢?一个单个程序自动化,整个分析过程要用自动化形不成生产力,现在结构生产力里面需要的东西是高效的、自动化的流水线,你能够做出来结构,我们的工作正好可以为这个做一点贡献。我们现在2009年就是我们第四版,这是最新的一版,已经跟别的程序连成一条可以使过程自动化的这么一条线,这是我们现在的东西。其他程序没有我们这个圈里面的东西,这是我们的特点。在这个特点下面可以扩充成一条比较象样的自动化流水线,就是生物大分子晶体结构解析自动化的流水线,保留了原有的特点增加了新的功能。
它的特点我们在一个项目的计划书里面,我们把这个特点写进去了。第一是以OASIS程序为衍射相位推演核心。我们敢这样写,就是我们这样写我们有我们自己的特点,而这些特点是带有优势的特点,不是缺点方面的特点。在这个基础上面,我们要下那国际上各类有关的优秀软件。它的功能应该涵盖当今主要的蛋白质晶体结构解释方法。这是我们在一个样本书里面写的东西,不管这个生存下来还是生存不下来,我们都要做,而且我们相信我们这个团队能够把这个事情做好并完成。
时间到了,我就讲到这儿,谢谢大家!
【主持人】:这个机会非常难得,范海福先生做了一个很精彩的报告,我们今天的同学和老师还有什么问题?可以提问。有没有问题,可以举手?
【提问】:范老师您好,非常感谢您的精彩报告,我有一个问题想问一下,就是你们现在研究的是在蛋白质方面的一些晶体研究。关于一些其他的比如说硅酸的晶体结构能不能用到您的软件上?
【范海福】:我们还有两到三个程序,就是报告前面提到的那个,不是蛋白质晶体的,是针对一般的。
【提问】:如果要测定那些结构的话,可以要求你们的软件在很短的时间里面确定结构吗?
【范海福】:不敢这么说,有比较快的结构,我们还有一个程序提到,就是专门针对小分子。
【提问】:谢谢。
【提问】:范老师您好,我是澳门赌场的学生,我想问的是,在非公度调制结构中,增加一个维度我不太明白。
【范海福】:有的人可能不习惯,其实也没有什么神秘的,你就把它看成,这么说吧,你喜欢一个空间坐标,一个空间的点,一般有三个点,X、Y、Z,如果这个空间是四维的,就需要用四个点,是五维的就用五个坐标。比如我们的户口本,在这个本里面定位一个人,姓是一个维,名是一个维,男一个维,女一个维,什么职业都出来了。还有其他的加起来,一个户口本实际上就是一个多维结构。非公度调制无非就是,几何坐标占三个维,一个调制波是另外一个维,这就是第四个维。
【提问】:谢谢。
【主持人】:好,咱们感谢范海福先生的精彩报告。提问就到这儿,谢谢大家!
非常感谢范先生,感谢范先生做的精彩的报告,今天的报告会我们就到这儿。大家再一次把热烈的掌声送给范先生,谢谢!